尽管牛津疫苗已经是遥遥领先的一款疫苗，但当被媒体问及最担心的事情，研发负责人、牛津大学疫苗学教授莎拉·吉尔伯特说，随着病毒在世界范围内流行放缓，要证明疫苗有效将很困难。& @# N$ D/ C, R, q1 L5 i
本刊记者/彭丹妮
2009年，在加拿大多伦多一个宽敞后院的家庭聚会中，一群在跨国药企拥有高级职位的华人疫苗专家谈起了中国长期落后于发达国家的疫苗问题。这一年，他们中的四个人离开了加拿大，回到中国天津创立了康希诺公司。因与加拿大的紧密关系，公司英文名（CanSino）是加拿大和中国的合写。
然而，除了与中国军科院陈薇团队合作研发的一款埃博拉疫苗作为国家应急储备于2017年获有条件上市许可，到目前为止，这家疫苗企业虽然有16种疫苗在研，但依然没有一款产品上市销售，累计亏损金额约4.7亿元。如今，凭借一款与陈薇团队再度合作研发的新冠疫苗，8月13日，康希诺在科创板挂牌交易，市值一度破千亿元，一跃成为国内“新冠疫苗第一股”。
全球疫苗的四大巨头分别是英国葛兰素史克、美国辉瑞和默沙东、法国赛诺菲巴斯德，它们占据了全球90％的疫苗市场。新冠疫情初期，他们并未积极地参与进来。疫苗研发是一个需要巨大资金与充满不确定性的产业。
但这没有妨碍越来越多的疫苗生产商、生物科技公司与科学家投入进来。针对新冠病毒的疫苗研发项目名单在不断地拉长、拉长。今年3月初，全球大约有64项新冠疫苗在研项目，到了9月初，全球正在研发的新冠候选疫苗超过175支，其中有30余支已经处于临床试验阶段。这场寻找有效疫苗的大竞赛不仅关乎全球数十亿人的健康，还会给成功的研发者和制造商带来数十亿美元的收入。
公众对于新冠疫苗的期待与信心，也随着不时传来的研究新进展不断高企。但如果仔细审视这些疫苗技术与临床试验结果，就会发现，它们要么有着充满风险的研发史，要么是从未获得过验证的新技术。眼下，这场全球疫苗研发竞赛以史无前例的速度推进到了最后的冲刺阶段，这场科学技术、商业、政治的较量，越来越逼近最关键的时刻。
老对手们的新战场
2014年2月，康希诺创始人之一、董事长宇学峰从加拿大国家研究委员会获得了一种用于腺病毒扩增的技术许可，这成为支撑康希诺腺病毒载体技术的重要部分。
这一年，中国军科院军事医学研究院生物工程研究所研究员、工程院院士陈薇为了研发埃博拉疫苗，与康希诺公司合作，并联合加拿大国家微生物学实验室开展合作研究，进行疫苗评价。他们当时研发的，就是跟今天的新冠疫苗技术路线一样的5型腺病毒载体疫苗。
该疫苗的Ⅱ期研究显示，疫苗在注射4周后产生抗体应答。尽管Ⅱ期临床试验并不能证明这种疫苗可以预防埃博拉感染，但在2017年，中国批准了该疫苗上市，但仅用于紧急使用和国家储备，这也是该公司目前唯一获批的疫苗。
相比之下，全球最大的大学疫苗研究所——牛津大学詹纳研究所在那场传染病中没有那么幸运。2014年，该所领导了埃博拉疫苗的第一个临床试验，但在2015年却被美国默沙东公司反超——后者率先在埃博拉依然流行的非洲几内亚验证了其候选疫苗，并于去年年底获得了美国和欧洲监管机构的批准上市。
那次失败的经历让牛津大学团队明白了速度的重要性。“在整个过程中，我们都非常清楚，一个星期的差别，可能就会带来两支疫苗的不同命运。”该研究所的所长阿德里安·希尔说。
速度关系到公共健康，也关系到资金的到位、能否成功招募到合适的受试者等等，最终关乎成败。“政府的资金会优先拨给那些跑得快的疫苗厂商。”曾在美国FDA就职的疫苗主审官员余力博士告诉《中国新闻周刊》。比如，美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）就向包括牛津疫苗合作方阿斯利康公司、美国的“种子选手”之一Moderna在内的企业累计注资超过123亿美元；欧盟向德国生物技术公司CureVac发放了超过7500万欧元的贷款，并向另一家德国疫苗厂商BioNtech贷款1亿欧元。这两家公司都属于已经进入临床试验阶段的疫苗参赛者。
如今，曾经在埃博拉疫情中参与疫苗竞赛的两个研发团队——中国的陈薇团队与英国的牛津团队再次在新冠疫情中相遇，并成为全球走得最快、最受关注的疫苗团队中的两个。与当时一样，他们这次使用的技术仍是腺病毒载体疫苗。
3月17日，在美国Moderna公司开始全球首个新冠疫苗临床试验仅一天之后，陈薇团队与康希诺合作的新冠疫苗也正式启动临床研究，是中国第一个进入临床阶段的新冠疫苗。不到一个月后，4月12日，该疫苗Ⅱ期临床试验在武汉开启，共招募508名受试者。但之后，在所有研发团队中，时间表跑得最为“激进”的，是牛津团队疫苗。
詹纳研究所所长阿德里安·希尔与牛津大学新冠疫苗的研发负责人、莎拉·吉尔伯特多年来一直在研究基于黑猩猩腺病毒载体的疫苗技术。在埃博拉之后，2018年，该技术曾再次被用于MERS疫苗的研发。所以，当同为冠状病毒的COVID-19来的时候，该团队早已做好了准备。“早在1月中旬我们从中国获悉新冠肺炎病毒的基因序列时，我们就已能够将基因序列迅速导入我们的疫苗技术并设计一款候选疫苗。”希尔说。
2月17日，他们开始在小鼠中注射疫苗，到了4月，当与阿斯利康敲定合作之后，这个团队已经解决了资金、用于临床试验的疫苗生产等问题。6月4日，该疫苗招募参与者进入 Ⅲ 期试验，其中包括英国的10000名参与者与阿斯利康在美国招募的30000名参与者，6月2日，巴西也批准该疫苗在当地开展临床试验，计划纳入2000名志愿者。
这支疫苗成为全球最早进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段的一支。来自中国科兴的灭活疫苗与来自美国的两款mRNA疫苗宣布进入Ⅲ期已经是7月下旬。直到8月9日，沙特宣布与康希诺合作开展腺病毒疫苗的Ⅲ期临床试验，计划招募5000名受试者。8月17日，巴基斯坦表示也将进行康希诺疫苗的Ⅲ期临床试验。此外，康希诺8月14日也在俄罗斯启动了Ⅲ期。
牛津疫苗的研发负责人莎拉·吉尔伯特对自己的疫苗怀有极大的信心。在一篇《彭博商业周刊》的采访中，她认为牛津疫苗有80％的几率有效阻止接种者感染新冠病毒，而这一结果将在9月份就能揭晓。她说：“我们知道不良事件的情况，我们知道需要使用的剂量，因为我们已经做过很多次了。”
然而，9月8日，阿斯利康宣布，自愿暂停其与牛津大学合作的新冠疫苗的Ⅲ期临床试验，并接受独立委员会对安全性数据的审查，原因是一名英国受试者发生疑似严重的不良反应。
阿斯利康在一份声明中表示，“此次暂停是一种例行行动。只要一项试验中出现一种不明原因的潜在疾病，那么在调查进行期间，就必须采取这样的行动，以确保保持试验的诚信度。”并称其正在努力加快对此单个事件的审查，以尽量减少对试验时间表的任何潜在影响。
不良事件是疫苗引起，还是受试者的原因，还需要调查。秦远认为，如果有如5%-10%的严重不良反应，就说明该疫苗确实有安全性问题，但目前只出现这一例，很有可能是偶发事件。”我认为经过客观的评估后该疫苗会重启（Ⅲ期临床试验）。”
一位知情人士在接受美国医疗媒体STAT采访时表示，预计该志愿者可能会康复。但现在仍不清楚其不良反应的性质和发生时间。同样在这天，阿斯利康、BioNTech、Moderna、辉瑞等9家药企CEO共同签署了一项承诺，表示在新冠疫苗的研发与试验中，将严格遵守高标准的伦理要求和坚实可靠的科学原则。
不仅仅是这两个团队，对于这场疫苗竞赛的大多数参与者、尤其是那些跑在前面的选手们来说，新冠疫苗的研发并非从零开始。“各生产商的疫苗研发路径都是在自己现有的平台技术和生产条件上开展的，不需要另辟路径，所以轻车熟路。”余力说。
4月10日，工作人员在国药集团中国生物新冠疫苗生产基地尚未投产的新型冠状病毒灭活疫苗生产车间内调试、清洁设备。图/新华新旧技术同场竞技
除了为美国政府的防疫政策出谋划策，美国国立卫生研究院下属国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇还是新冠疫苗研发的带头人之一。对于福奇等人来说，新发传染病的快速疫苗开发，除了知识积累，还有赖于技术革新。
2018年，美国NIAID疫苗研究中心的两位科学家，与他们的“老板”安东尼·福奇在《美国医学会杂志》上撰文写道，使用全灭活病毒或病毒蛋白质的传统疫苗开发方法，每次应对新病毒都需要单独设计，而新技术，包括过去十年来快速发展起来的利用DNA或mRNA的平台疫苗技术，每次只需要替换疫苗的一部分，可以同时对多种病毒起作用，这可能预示着一个疫苗更快响应新发传染病的新时代。2003年以来，基于这些新技术，从拿到新病毒序列到Ⅰ期人体试验所需的时间，从20个月缩短到了三个多月。
NIAID与Moderna公司曾在MERS疫苗研发中就已经合作过。1月11日，新冠病毒基因序列发布一天后，双方就决定再次搭档；1月13日，他们已经了定下了一支名为mRNA-1273的新冠疫苗的基因序列。3月16日，他们向受试者注射了第一针，成为全球首个进入临床试验的新冠疫苗，也是美国重点押注的一支疫苗。
mRNA（信使核糖核酸）本质上是一种代码，类似于计算机的0和1。对于新冠病毒来说，一支mRNA疫苗会指示人体的细胞生成新冠病毒的S刺突蛋白，以帮助免疫系统记住新冠病毒。
核酸疫苗的优点是制备速度快、成分简单，也因此受到青睐。在世界卫生组织8月底更新的在研新冠疫苗名单中，有10支核酸疫苗已进入临床试验，占所有进入临床试验的疫苗数量的1/3。然而，无论是DNA还是mRNA疫苗，目前没有一款上市批准使用的人用疫苗，这依然是一个尚待验证的希望。Moderna目前有8款在研mRNA疫苗，其中6支处在临床Ⅰ期，但没有一支一路闯关成功最终走向市场。
在太平洋彼岸，中国“国家队”国药集团中国生物技术有限公司（以下简称“国药中生”）采取的技术路径——灭活疫苗，用《科学》杂志的说法，是经过时间检验的技术。在疫苗史上，起先，世界上出现的疫苗多是灭活疫苗。
据公开报道，1月5日，中科院武汉病毒所分离新冠病毒毒株，新冠灭活疫苗便开始研发。1月19日，国药中生布局了三支疫苗的研发：中生武汉所与武汉病毒所、中生北京所与中国疾控中心病毒病所分别负责研发两支灭活疫苗，基因工程亚单位疫苗则由中国生物技术研究院牵头推进。
国药集团的一篇官方文章中写道，同其他类型的疫苗相比，灭活疫苗研发技术先进、生产工艺成熟、质量标准可控、保护效果良好，中生公司已有成熟的灭活疫苗研发平台，且具备SARS病毒灭活疫苗的研发经验，及大规模生产能力，每年各类疫苗产能7亿剂次。从中生的疫苗产品线可以看出，该公司以减毒活疫苗与灭活疫苗为主。
来自中国的北京科兴中维生物技术有限公司也有类似经历，该公司曾于16年前在SARS疫情中开发灭活疫苗，但止步于I期临床试验。科兴公司一位副总裁说，“（当新冠病毒流行时）我们立即重新开始了我们已知的方法。”
国内一位权威的疫苗学家秦远分析，相比国内，国外因为灭活疫苗用得很少了，再去做灭活疫苗没有厂房等条件；此外，国外的研发技术要比国内先进，第三代疫苗技术已经比较成熟。
与福奇等人此前的担忧不同，传统技术同样走得很快。事实上，在目前全球进入临床Ⅲ期阶段的8款疫苗中，分别来自国药中生北京生物所、国药中生武汉生物所与中国科兴公司的灭活疫苗就占了3席。
国药集团中国生物武汉所与北京所的两款灭活疫苗于6月23日获得了阿联酋卫生部长颁发的临床试验批准文件，在阿联酋开启 Ⅲ期临床试验，预计入组1.5万人；8月21日，国药中生与阿根廷开展Ⅲ期临床试验合作，此前一天，该疫苗获得秘鲁、摩洛哥临床试验批件。
7月21日，中国科兴的灭活疫苗进入Ⅲ期，在巴西开展临床试验，是全球第三个进入第三阶段试验的疫苗，预计将有约9000人参与试验。8月11日，科兴的灭活疫苗又开始在印度尼西亚开展 Ⅲ 期临床试验，纳入受试者1620人。
“技术路线的选择差异实际上与不同国家的科研实力、产业化条件有关，如果中国做mRNA疫苗，推进速度肯定就会慢下来。”上海市公卫中心疫苗与免疫研究中心主任金侠说。
国内的核酸疫苗进展确实慢于美国。6月19日，军科院与云南沃森生物、苏州艾博生物公司联合研发的mRNA疫苗获批进入临床试验，是中国首个获批临床的核酸疫苗；7月20日左右，艾棣维欣与美国Inovio合作研发的DNA疫苗、上海复星医药和BioNTech的mRNA新冠疫苗同期在中国进入Ⅰ期临床试验。相比之下，7月27日，美国Moderna与NIAID、辉瑞公司与德国BioTech公司合作的两款mRNA疫苗同时在这一天已经开始了 Ⅲ期临床试验。
谨慎对待那些积极的结果
疫苗之所以重要，是因为对病原体最好的防御，仍然是我们体内随时待命的古老卫士：T细胞与B细胞，其中T细胞负责杀死被病毒感染的细胞，B细胞能分泌各种各样的抗体，其中一部分能直接中和病毒，被叫做中和抗体。
上海市公卫中心疫苗与免疫研究中心主任金侠告诉《中国新闻周刊》，一支疫苗的保护性如何，最主要是取决于中和抗体的水平高低和T细胞应答的好坏。因此，中和抗体的滴度就能间接反映疫苗的免疫能力。
Moderna的首席医学官Tal Zaks很在意时间，因为公司需要在这个夏天之前，就能够证明疫苗的潜力或“预期效益”。据《纽约客》报道，5月15日，Tal Zaks的邮箱收到了其新冠疫苗的初期报告，尽管只是分析了Ⅰ期45个受试者中的8个，但结果足以让公司高层与合作者兴奋：两次给药后，低剂量组和中剂量组中8位受试者体内都产生了中和抗体，且滴度达到或超过了恢复期患者血清中的中和抗体滴度，同时，疫苗总体上安全性和耐受性良好。
3天后，Moderna在一份公司新闻稿而非正式的论文中披露了这个数据。尽管这样做因不够严谨而遭到科学界的质疑，但这个信息立刻推高了投资者们的信心，当日Moderna股价应声上涨近20％。
这个夏天，多款疫苗陆续披露前期临床试验数据，几乎每周，人们都能听到又有疫苗报道“充满希望”的数据。秦远解释，因为以前的很多疫苗都采用灭活技术，这种疫苗诱导T细胞的反应比较弱，所以，过去通常用中和抗体水平来判断疫苗的免疫原性。然而，这一指标到底要达到多少数值才算是有效的并不清楚。流感疫苗已经使用了很多年，但是中和抗体滴度多少能够有保护作用，依然不确定。
7月14日，Moderna的mRNA疫苗I期临床完整数据发布在《新英格兰医学杂志》。数据显示：接种疫苗后的第43天，参与者检测到的中和抗体滴度在25和100微克剂量组分别为339.7与654.3。8月12日，德国生物技术公司BioNTech与美国辉瑞联合开发的mRNA疫苗也在《自然》杂志上公布了其Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据。接种10微克和30微克剂量疫苗的志愿者在第二次接种疫苗后第7天，中和抗体的平均滴度达到峰值，分别为168和267。
7月20日，步步追赶的两支腺病毒载体疫苗：陈薇团队的5型腺病毒疫苗（Ad5-nCoV）Ⅱ期临床试验数据，及牛津大学与阿斯利康合作的黑猩猩腺病毒新冠疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据均在《柳叶刀》上发表。
牛津大学疫苗在能够将新冠病毒感染率降低50％的中和试验中，接种28天时，受试者均活化了中和抗体，平均滴度为218。但在Ⅱ期临床试验中，陈薇团队疫苗在高剂量组和低剂量组的受试者中，中和抗体的平均滴度分别为19.5和18.3。与Ⅰ期结果类似：接种后28天，各个剂量组活化的中和抗体水平没有超过40。
总的来看，这些疫苗在接种2~4周以后，都活化了抗体，尤其是中和抗体。但专家们强调，这些数据很难直接比较。“没有第三方的独立机构将这些疫苗放在同等实验条件下评估，难以真正得出结论。”金侠说。
T细胞的应答同样重要，但只有牛津大学的这支疫苗在T细胞上的数据令科学家们印象深刻。徐建青说，牛津疫苗百万个细胞中在14天、56天时分别有856、424个T细胞，作为对比，28天时，康希诺疫苗百万个细胞中T细胞为100个左右，也就是说，即使是用牛津疫苗接种56天时的数据，也要比康希诺高出4倍。
8月13日，国药中生武汉所的灭活疫苗在《美国医学会杂志》上发表了具体的试验结果。Ⅰ期临床中，接种三次疫苗后14天，低、中、高剂量组的中和抗体平均滴度分别为316、206和297；Ⅱ期临床中0/14和0/21天接种两次中剂量疫苗后14天，中和抗体滴度分别为121和247。这款疫苗不良反应发生率在疫苗组和安慰剂组间差异无统计学意义，低于目前发表的其他疫苗临床试验数据。
但是，徐建青说，这类疫苗因采用整个灭活的病毒来激发人体免疫系统，所以活化的抗体类型很广谱，包括大量的非中和抗体，如果患者再感染导致其症状加重的风险（即ADE现象）目前还不能排除，因此后续的安全性如何，还有待在大规模临床试验中检验，尤其是接种者再次暴露在病毒中时。
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狗仔卡
发表于 2020-9-10 07:13
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